Dica 33! Le AI avanzano nella medicina

July 12, 2018

Stanford News ha appena comunicato che il loro sistema di AI sviluppato dai suoi data scientist è in grado di prevedere gli effetti collaterali di milioni di combinazioni di farmaci. La ricerca, pubblicata su Bioinformatics è stata sostenuta dalla National Science Foundation, dal National Institutes of Health, dalla Defense Advanced Research Projects Agency, dalla Stanford Data Science Initiative e dal Chan Zuckerberg Biohub. Cosa comporta questo per la medicina? E in prospettiva per la figura del medico?

La polifarmacia

La maggior parte delle malattie umane sono causate da complessi processi biologici che sono resistenti all'attività di qualsiasi singolo farmaco. Una strategia promettente per combattere le malattie è la polifarmacia, un tipo di terapia combinatoria che comporta un uso concomitante di più farmaci, definito anche una combinazione di farmaci. Una combinazione di farmaci è composta da più farmaci, ognuno dei quali è stato generalmente utilizzato come singolo farmaco efficace in una popolazione di pazienti. Poiché i farmaci in una combinazione di farmaci possono modulare l'attività di proteine distinte, le combinazioni di farmaci possono migliorare l'efficacia terapeutica superando la ridondanza nei processi biologici sottostanti. 

 

 

Mentre l'uso di più farmaci può essere una buona pratica per il trattamento di molte malattie, una conseguenza importante della polifarmacia per un paziente è un rischio molto più elevato di effetti collaterali che sono a causa di interazioni farmacologiche. Gli effetti collaterali di polifarmacia sono difficili da identificare manualmente perché sono rari, è praticamente impossibile testare tutte le possibili coppie di farmaci e gli effetti collaterali non sono generalmente osservati in test clinici relativamente piccoli. Inoltre, la polifarmacia è riconosciuta come un problema sempre più grave nel sistema sanitario che colpisce quasi il 15% della popolazione statunitense, e costa 177 miliardi di dollari l'anno solo negli Stati Uniti nel trattamento degli effetti collaterali della polifarmacia.

 

Uno sguardo all'oggi

Le interazioni tra farmaci e gli effetti collaterali non previsti e meno che mai voluti sono un problema serio. Per capire le dimensioni del problema guardiamo a qualche dato. Solo il mese scorso, secondo le stime del Centers for Disease Control and Prevention - CDC - un importante organismo di controllo sulla sanità pubblica degli Stati Uniti d'America, il 23% degli americani ha preso due o più farmaci soggetti a prescrizione. Inoltre, il 39% degli over 65 ne prende cinque o più, un numero che è aumentato di tre volte negli ultimi decenni. E come se questo non fosse abbastanza sorprendente, la letteratura e le ricerche ci dicono francamente che in molti casi, i medici non hanno idea di quali effetti collaterali potrebbero derivare dall'aggiunta di un altro farmaco alla terapia personale di un paziente. Bisogna ricordare che i medicinali soggetti a prescrizione medica sono quei farmaci che per alcune caratteristiche o per la modalità d’impiego potrebbero comportare dei rischi se usati in modo inappropriato. Sono venduti in farmacia e sono facilmente riconoscibili poiché riportano sulla confezione esterna la frase: «Da vendersi dietro presentazione di ricetta medica».

 

L'idea che un medicinale possa essere dannosa è insita nella storia stessa della medicina. Infatti il termine stesso farmaco deriva dal greco "pharmakeus" che che indica una droga, pozione magica, guaritore, avvelenatore, per estensione un mago o uno stregone. Una variante di questo termine è "pharmakon", che significa pianta curativa, veleno o droga. Da questa variante deriva il termine moderno "farmacologia". L'idea di una sostanza che avvelena ma che nella giusta dose è curativa è la radice stessa dell'idea della farmacologia. Oggi, con un uso così esteso e complesso di sostanze chimiche molto complesse, la questione è quanto mai attuale e di importanza decisiva.

 

Per ovviare a questo grande problema nella prescrizione terapeutica Marinka Zitnik e i suoi colleghi del dipartimento di informatica di Stanford hanno sviluppato un nuovo modo di prevedere gli effetti collaterali dell'assunzione di due farmaci. 

 

Secondo Marinka Zitnik, una borsista postdoc in informatica a Stanford, con così tanti farmaci attualmente sul mercato farmaceutico statunitense, "è praticamente impossibile testare un nuovo farmaco in combinazione con tutti gli altri farmaci, perché solo per un farmaco sarebbero necessari cinquemila nuovi esperimenti". Di fatto questo significa che con alcune nuove o inedite combinazioni di farmaci, ha continuato la ricercatrice, "davvero non sappiamo cosa accadrà".

 

Ed è qui che le AI potrebbero essere d'aiuto. In un documento presentato il 10 luglio 2018 all'annuale meeting dell'International Society for Computational Biology a Chicago, Zitnik e i colleghi Monica Agrawal, studentessa di un master, e Jure Leskovec, professore associato di informatica, descrivono un sistema di intelligenza artificiale in grado di predire, non semplicemente monitorare, i potenziali effetti collaterali delle combinazioni di farmaci. Il sistema, chiamato Decagon, potrebbe, nella descrizione che ne danno gli sviluppatori, aiutare i medici a prendere decisioni migliori su quali farmaci prescrivere e aiutare i ricercatori a trovare combinazioni migliori di farmaci per trattare malattie complesse.

 

Troppe combinazioni
Le previsioni di Decagon, una volta che saranno rese disponibili per i medici in una forma più user-friendly, potrebbero rappresentare una sorta di rivoluzione rispetto alla prassi attuale, che dipende essenzialmente dal caso: un paziente assume un farmaco, ne inizia un altro e poi sviluppa un mal di testa o effetti collaterali peggiori che portano a una revisione della terapia. Allo stato attuale ci sono circa 1.000 effetti collaterali noti a fronte di 5.000 farmaci presenti sul mercato, questi numeri danno luogo a circa 125 miliardi di possibili effetti collaterali tra tutte le possibili coppie di farmaci. La maggior parte di queste coppie di farmaci non sono mai state prescritte insieme, né tanto meno è stato mai effettuato uno studio sistematico.

 

Zitnik, Agrawal e Leskovec si sono resi conto che avrebbero potuto aggirare il problema studiando come i farmaci influenzano il sottostante meccanismo cellulare corporeo. Hanno composto una rete enorme che descrive come le oltre 19.000 proteine nel nostro corpo interagiscono tra loro e in che modo i diversi farmaci agiscono su queste proteine. Usando più di 4 milioni di associazioni note tra farmaci ed effetti collaterali, il team ha quindi progettato un metodo per identificare i modelli nel modo in cui gli effetti collaterali si presentano in base al modo in cui i farmaci prendono di mira diverse proteine.

 

Per fare ciò, il team ha utilizzato il deep learning, facendogli esaminare i dati complessi e estraendone pattern astratti, a volte controintuitivi, dai dati. In questo modo, i ricercatori hanno progettato il loro sistema per inferire schemi relativi agli effetti collaterali dell'interazione farmacologica e prevedere conseguenze precedentemente non osservate dall'assunzione di due farmaci insieme.

 

Previsione delle complicazioni
Tuttavia come abbiamo più volte annotato parlando di inferenze e correlazioni di dati fatte dalle AI, solo perché Decagon trova un modello, questo non lo rende necessariamente reale. Per ovviare a questa divinazioni irreali il gruppo ha cercato di vedere se le previsioni della macchina si avverassero In molti casi, lo hanno fatto. Ad esempio, non vi era alcuna indicazione nei dati del team che la combinazione di atorvastatina, un farmaco per il colesterolo, e l'amlopidina, un farmaco per la pressione del sangue, potesse portare a infiammazione muscolare. Eppure Decagon ha predetto che lo avrebbe fatto, e si è rivelato giusto. Sebbene non comparisse nei dati originali, un caso clinico del 2017 suggeriva che la combinazione di farmaci avesse portato a un pericoloso tipo di infiammazione muscolare.

 

Questo si è rivelato vero anche in altri casi. Quando hanno cercato nella letteratura medica prove di 10 effetti collaterali previsti da Decagon ma non nei loro dati originali, i membri del team hanno scoperto che cinque su dieci sono stati recentemente confermati, dando ulteriore credito alle previsioni di Decagon.

 

 

"È stato sorprendente che le reti di interazione proteica rivelassero così tanto gli effetti collaterali del farmaco", ha detto Leskovec, membro di Stanford Bio-X, Stanford Neurosciences Institute e Chan Zuckerberg Biohub.

Al momento, Decagon considera solo gli effetti collaterali associati a coppie di farmaci. In futuro, i membri del team sperano di estendere i loro risultati per includere regimi più complessi, ha detto Leskovec. Sperano anche di creare uno strumento più user-friendly per fornire ai medici una guida sull'opportunità di prescrivere un particolare farmaco a un particolare paziente e di aiutare i ricercatori a sviluppare regimi farmacologici per malattie complesse con minori effetti collaterali.

 

"Oggi gli effetti collaterali dei farmaci vengono scoperti essenzialmente per caso", ha detto Leskovec, "e il nostro approccio ha il potenziale per portare a cure mediche più efficaci e più sicure".

 

Alcune considerazioni
La ricerca pubblicata su Bioinformatics mostra con estrema franchezza la facilità con cui un sistema AI produca delle correlazioni e delle inferenze sui dati il cui maggior problema è la veridicità. Nel paper si è chiesto alla macchina delle correlazioni e poi si sono cercate delle indicazioni, evidence based, che confermassero le inferenze trovate. Tuttavia non si ha un modo di validare le inferenze rispetto alle quali non si hanno dati empirici. Quello che manca è una epistemologia adeguata e una filosofia a supporto che possa pensare e offrire dei criteri i validazione epistemologica. Fino a quando le divinazioni delle AI al massimo costano dei cicli processore sprecato potremmo anche tollerare degli errori ma se, come in questo caso, in ballo c'è la salute delle persone la questione si fa urgente.

 

Una seconda questione riguarda la professione medica. Con un sistema di questo tipo si tocca al cuore una dimensione essenziale della relazione medico-paziente: la proposta terapeutica che nell'alleanza tra medico e paziente diviene cammino terapeutico.

 

La prima domanda che dobbiamo farci è cosa comporta l'utilizzo di queste tecnologie nel criterio di autorità diagnostica: è l'uomo o la macchina il medico che fa la diagnosi e prescrive la terapia?


In secondo luogo dobbiamo considerare cosa potrebbe comportare l'utilizzo esteso e diffuso di queste tecnologie. Se la farmacologia diviene uno skill delle AI allora certamente si assisterà a un de-skilling del personale medico: siamo sicuri di voler togliere questa abilità e preparazione al personale medico?

 

Può una staff medica essere tale senza alcuni skills che oggi sono fondamentali? Se si  quali e in base a che possiamo scegliere quali skills sono fondamentali e quali accessori? Basta l'efficienza come criterio?

 

Le domande ci sono, serve ora, insieme, cercare risposte che siano medicalmente, eticamente e legalmente corrette.

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