• Paolo Benanti

Se la genetica va in mano all'AI

Combinando la tecnologia CRISPR con una proteina progettata con l'intelligenza artificiale, è possibile risvegliare i singoli geni dormienti disabilitando gli "interruttori di spegnimento" chimici che li silenziano. Questa innovativa tecnica che combina la frontiera dell'editing genetico con la frontiera dell'AI è stata descritta in un articolo sulla rivista Cell Reports. Cosa può significare?


 

L'approccio innovativo (i riferimenti completi sono in fondo al post) consentirà ai ricercatori di comprendere il ruolo che i singoli geni svolgono nella normale crescita e sviluppo cellulare, nell'invecchiamento e in malattie come il cancro. Questa è la certezza di Shiri Levy, un borsista post-dottorato presso l'UW Institute for Stem Cell and Regenerative Medicine (ISCRM) della University of Washington - School of Medicine di Seattle e autore principale dell'articolo.


Hannele Ruohola Baker e Shiri Levy discutono di una nuova tecnica per risvegliare i geni silenziati nel laboratorio di Ruohola-Baker presso la University of Washington School of Medicine. Credito: Thatcher Heldring / UW Medicine Institute for Stem Cell and Regenerative Medicine


"La bellezza di questo approccio è che possiamo tranquillamente sovraregolare geni specifici per influenzare l'attività cellulare senza cambiare in modo permanente il genoma e causare errori non intenzionali", ha continuato Levy.


Il progetto è stato guidato da Hannele Ruohola-Baker, professore di biochimica e direttore associato dell'ISCRM. La proteina progettata dall'IA è stata sviluppata presso l'UW Medicine Institute for Protein Design (IPD) sotto la guida di David Baker, anche professore di biochimica e capo dell'IPD.


La nuova tecnica controlla l'attività genica senza alterare la sequenza del DNA del genoma prendendo di mira le modifiche chimiche che aiutano a impacchettare i geni nei nostri cromosomi e regolare la loro attività. Poiché queste modifiche si verificano non in, ma sopra i geni, sono chiamate epigenetiche, dal greco epi "sopra" o "sopra" i geni. Le modificazioni chimiche che regolano l'attività genica sono chiamate marcatori epigenetici.



Gli scienziati sono particolarmente interessati alle modificazioni epigenetiche perché non solo influenzano l'attività genica nella normale funzione cellulare, i marcatori epigenetici si accumulano con il tempo, contribuiscono all'invecchiamento e possono influenzare la salute delle generazioni future mentre possiamo trasmetterli ai nostri figli.


Nel loro lavoro, Levy e i suoi colleghi si sono concentrati su un complesso di proteine chiamato PRC2 che silenzia i geni attaccando una piccola molecola, chiamata gruppo metilico, a una proteina che impacchetta geni chiamati istoni. Questi gruppi metilici devono essere aggiornati in modo che se PRC2 è bloccato i geni ha silenziato. può essere risvegliato.


La PRC2 è attiva durante tutto lo sviluppo, ma svolge un ruolo particolarmente importante durante i primi giorni di vita, quando le cellule embrionali si differenziano nei vari tipi di cellule che formeranno i tessuti e gli organi dell'embrione in crescita. La PRC2 può essere bloccata con sostanze chimiche, ma sono imprecise, influenzando la funzione della PRC2 in tutto il genoma. L'obiettivo dei ricercatori della UW era quello di trovare un modo per bloccare la PRC2 in modo che solo un gene alla volta ne fosse influenzato.



Per fare questo, David Baker e i suoi colleghi usano l'intelligenza artificiale per creare una proteina che si legherebbe alla PRC2 e bloccherebbe una proteina che la PRC2 usa per modificare gli istoni. Ruohola-Baker e Levy hanno poi fuso questa proteina progettata con una versione disabilitata di una proteina chiamata Cas9.


Cas9 è la proteina utilizzata nel processo di editing genetico chiamato CRISPR. Cas9 lega e utilizza l'RNA come indirizzo-tag. Il sistema consente agli scienziati, sintetizzando uno specifico RNA "address-tag", di portare Cas9 in una posizione precisa nel genoma e quindi tagliare e unire i geni in siti specifici. In questo esperimento, tuttavia, la funzione di taglio della proteina Cas9 è disabilitata in modo che la sequenza genomica del DNA sia inalterata.


Di conseguenza, si chiama dCas9, per "morto" ("for dead" nel testo). Tuttavia, la funzione Cas9 come "veicolo" per consegnare il carico in una posizione specifica rimane attiva. La proteina bloccante progettata dall'IA era il carico del costrutto dCas9-RNA. "dCas9 è come UBER", dice Levy, "Ti porterà ovunque sul genoma tu voglia andare. L'RNA guida è come un passeggero, che dice a UBER dove andare".


Nel nuovo articolo, Levy e i suoi colleghi mostrano che usando questa tecnica, sono stati in grado di bloccare la PRC2 e attivare selettivamente quattro geni diversi. Sono stati anche in grado di dimostrare che potevano transdifferenziare le cellule staminali pluripotenti indotte in cellule progenitrici placentari semplicemente attivando due geni.


"Questa tecnica ci permette di evitare di bombardare le cellule con vari fattori di crescita e attivatori e repressori di geni per farle differenziare", ha detto Levy. "Invece, possiamo mirare a siti specifici sulla regione dei promotori di trascrizione del gene, sollevare quei segni e lasciare che la cellula faccia il resto in modo organico e olistico".



Infine, i ricercatori sono stati in grado di mostrare come la tecnica può essere utilizzata per trovare la posizione di specifiche regioni di regolazione controllate da PRC2 da dove vengono attivati i singoli geni. La posizione di molti di questi è sconosciuta. In questo caso, hanno identificato una regione promotrice chiamata TATA box per un gene chiamato TBX18. Anche se il pensiero corrente è che queste regioni promotrici sono vicine al gene, entro 30 paia di basi del DNA, hanno trovato per questo gene la regione promotrice era più di 500 paia di basi di distanza.


"Questa è stata una scoperta molto importante", ha detto Ruohola-Baker. "I box TATA sono sparsi in tutto il genoma e il pensiero corrente in biologia è che le importanti TATA boxes sono molto vicine al sito di trascrizione genica e le altre non sembrano avere importanza. Il potere di questo strumento è che può trovare gli elementi critici dipendenti dalla RPC2, in questo caso le TATA boxes che contano".


Le modificazioni epigenetiche decorano ampie regioni del genoma in cellule normali e anormali. Tuttavia, l'unità funzionale minima per la modificazione epigenetica rimane poco compresa, osserva Ruohola-Baker, "Con questi due progressi, le proteine progettate dall'intelligenza artificiale e la tecnologia CRISPR, ora possiamo trovare i segni epigenetici precisi che sono importanti per l'espressione genica, apprendere le regole e utilizzarle per controllare la funzione cellulare, guidare la differenziazione cellulare e sviluppare terapie del XXI secolo".


A questo punto però la notizia è troppo interessante per non divagare un po'...


Cosa succede se il premio Nobel per la medicina nel 2022 lo vincesse una macchina?


Già DeepMind e l'European Bioinformatics Institute (EMBL), un laboratorio di scienze della vita con sede a Hinxton, in Inghilterra, hanno annunciato il 22 luglio 2021 il lancio di quello che affermano essere il database più completo e accurato di strutture per le proteine espresse dal genoma umano. In una conferenza stampa congiunta ospitata dalla rivista Nature, le due organizzazioni hanno affermato che il database, l'AlphaFold Protein Structure Database, è stato creato nonda dei ricercatori ma da un computer. Nello specifico mediante l’intelligenza artificiale AlphaFold 2 di DeepMind sarà reso disponibile alla comunità scientifica nelle prossime settimane.



La ricetta per le proteine — grandi molecole costituite da amminoacidi che sono i mattoni fondamentali di tessuti, muscoli, capelli, enzimi, anticorpi e altre parti essenziali degli organismi viventi — è codificata nel DNA. Sono queste definizioni genetiche che circoscrivono le loro strutture tridimensionali, che a loro volta determinano le loro capacità. Ma il "folding" proteico, come viene chiamato, è notoriamente difficile da capire da una sola sequenza genetica corrispondente. Il DNA contiene solo informazioni sulle catene di residui di amminoacidi e non sulla forma finale di quelle catene.


Nel dicembre 2018, DeepMind ha tentato di affrontare la sfida del ripiegamento delle proteine con AlphaFold, il prodotto di due anni di lavoro. Il suo successore, AlphaFold 2, annunciato nel dicembre 2020, lo ha migliorato per superare i metodi di previsione del ripiegamento delle proteine concorrenti. Nei risultati della quattordicesima valutazione CASP (Critical Assessment of Structure Prediction), AlphaFold 2 presentava errori medi paragonabili alla larghezza di un atomo (o 0,1 di un nanometro), competitivi con i risultati dei metodi sperimentali.


Insomma, un risultato enorme che però non è frutto dell’uomo.



Tuttavia, questa cosa sembra solo la conclusione di un processo iniziato nel 1980. Nel 1982 il settimanale Time suscitò numeroso scalpore nell’opinione pubblica mostrando un mutamento ormai compiutosi nella società occidentale: la prima copertina di ogni nuova annata alla persona più influente dell’anno appena trascorso. Al personaggio prescelto è attribuito il titolo di Man of the Year. Nel 1983 il settimanale nordamericano, proseguendo una tradizione lunga oltre cinquanta anni, indica così le qualità che contraddistinguono il vincitore del 1982: «è giovane, affidabile, silenzioso, pulito e intelligente. È bravo con i numeri e insegnerà o intratterrà i bambini senza un lamento» .


Dalle colonne del Time sembrava che l’umanità avesse fallito nel lasciare un segno. Infatti, il riconoscimento di ‘Uomo dell’anno’ non era più applicabile, così la copertina era decorata con un nuovo titolo: ‘Macchina dell’anno’. Al centro della pagina stava la macchina vittoriosa, con il suo schermo vivo con tutte le informazioni. Una scultura logora e senza vita di una figura umana che faceva da spettatore, con il suo epitaffio formato dalle quattro parole sotto il titolo principale: ‘Il computer arriva’. Ora se AlphaFold vincesse il Nobel quella profezia si avvererebbe. Forse si sancirebbe l’idea di un uomo in crisi, incapace di saper gestire le macchine che lui stesso aveva creato, destinato ad essere confinato in un passato fatto di residui archeologici. In realtà queste posizioni circolavano tra gli intellettuali già da alcuni anni, nella forma del tramonto di un certo umanesimo.


Dobbiamo arrenderci all’idea di un’umanità sconfitta dal suo stesso progresso? Le difficoltà e le trasformazioni che ha conosciuto l’Occidente industrializzato nel primo dopoguerra hanno fatto emergere una serie di dubbi sulle capacità dell’uomo di saper gestire la complessità tecnico-sociale che egli stesso andava producendo. Queste riflessioni sono state raccolte ed elaborate dai postumanisti. Tuttavia, anche se il Nobel fosse di una macchina questo strumento che può donarci nuovi potentissimi farmaci e nuove conoscenze del nostro corpo ma anche terribili armi biologiche conta ancora su noi per fare il bene o il male.



 

Fonte: “dCas9 fusion to computer-designed PRC2 inhibitor reveals functional TATA box in distal promoter region” by Shiri Levy, Logeshwaran Somasundaram, Infencia Xavier Raj, Diego Ic-Mex, Ashish Phal, Sven Schmidt, Weng I. Ng, Daniel Mar, Justin Decarreau, Nicholas Moss, Ammar Alghadeer, Henrik Honkanen, Jay Sarthy, Nicholas Vitanza, R. David Hawkins, Julie Mathieu, Yuliang Wang, David Baker, Karol Bomsztyk and Hannele Ruohola-Baker, 1 March 2022, Cell Reports. DOI: 10.1016/j.celrep.2022.110457


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